新冠病毒“看季節下菜”這一點，與流感病毒可以說如出一轍，今年11月，鐘南山院士更在“世界流感日”科普宣傳與學術會議上表示，要警惕“新冠疫情和流感疫情疊加流行的風險，特別是今年冬季?！?/span>
在談起為什么冬天更容易發生感冒、流感時，大家似乎都能說出一二：冬天天氣寒冷，溫差也比較大，人體抵抗力變低，更容易遭到病毒細菌的侵犯。但是要具體說明這里的“抵抗力”到底是什么，又是怎樣在低溫條件下被削弱能力的，恐怕就沒有多少人能夠說得出來了。
而最近，馬薩諸塞州眼耳醫院和波士頓東北大學的研究人員發現，他們首次在2018年在鼻子內部發現的一種能夠抵抗上呼吸道感染的免疫反應，在低溫環境下會受到抑制，從而使得普通感冒、流感以及新冠更容易在寒冷的季節發生。
鼻子里的“馬蜂窩”
細菌幾乎存在于我們吸入鼻腔的每一口空氣中。鼻子既是很多細菌和病毒感染人體的第一站，也是人體應對這些外來的病原體的第一道防線。過去我們知道，鼻腔中的粘膜纖毛和粘膜分泌物可以攔截住空氣中傳入的細菌和灰塵并輸送到咽部，這一機制被稱作“粘膜纖毛清除”（Mucociliary clearance，MCC）。但盡管被困在鼻腔粘液中，病原體到鼻咽后部時可能仍然存活，而抗菌肽卻在這一期間被大量水解，這使得鼻咽后部接觸病原體的上皮細胞更容易遭到攻擊。那么免疫系統是如何解決這個問題的呢？
2018年，馬薩諸塞州眼耳醫院耳鼻喉科轉化研究主任、同時也是哈佛醫學院副教授的Benjamin Bleier博士，和波士頓東北大學藥學系主任Mansoor Amiji博士共同領導的一項研究發現，鼻子中還存在著一種先天免疫機制：一旦鼻子前部監測到細菌，前鼻粘膜的上皮細胞就會釋放出數以億的細胞外囊泡（extracellular vesicles，EV，以前稱為外泌體）。這些富含多種特異性參與先天免疫反應的蛋白質的微小囊泡會進入到鼻腔粘液中，直接發揮抗菌作用，并且還能隨MCC將免疫保護物質“轉贈”給鼻子后部的細胞，“警告”它們細菌的存在并用防御分子和蛋白質“武裝”它們。
Bleier博士打比方道：“這就好像踢到馬蜂窩了?！碑敱亲忧安康募毎麢z測到細菌或病毒時，會觸發一種稱為TLR的受體，該受體被刺激后，數十億個EV就會從前鼻粘膜的上皮細胞中傾巢而出，“所有的馬蜂都會飛出來攻擊你，阻止你進入它們的巢穴?！?/span>
怕冷的“特種兵部隊”
在Bleier博士眼中，這些EV像是上皮細胞的簡單副本，“雖然不能像真正的細胞那樣分裂，但它們就像專門設計來殺死這些病毒的微型細胞?！?/span>
EV不僅會在數量上取勝，每個EV表面的受體也比原始細胞多得多?！斑@些受體就像伸出的一條條手臂，能夠更好地抓住你吸入的病毒顆粒?！盉leier博士表示，他們發現EV表面“受體數量高達20倍，這使得它們‘黏糊糊的’?！盓V將充當誘餌，搶在病毒結合鼻細胞前，讓病毒優先和自己的受體結合。
“誘餌越多，EV就越能在病毒與鼻細胞結合前清除鼻腔粘液中的病毒，從而抑制感染?！?022年研究的第一作者、馬薩諸塞州眼耳醫院和東北大學研究院Di Huang博士說。
此外，EV中含有的一氧化氮合酶的數量也會在TLR受刺激后翻番，這是一種保護性酶，產生的一氧化氮具有廣泛的殺菌和殺病毒能力。在TLR受到刺激后，鼻子中的EV中含有的miR-17的數量也達到了之前的13倍，而miR-17轉染人鼻上皮細胞能夠有效抑制上呼吸道感染病毒的復制。
但當冬天來襲時，這些優勢會如何轉變呢？
研究人員請志愿者在4.4℃的環境下呆上15分鐘，這使得他們鼻子內部的溫度大約下降了5℃。隨后他們將相同的溫差施加到鼻組織樣本上，觀察免疫反應。結果發現在32℃時，TLR受刺激下分泌的EV數量減少了近42%，miR17的數量減少了近一半，EV表面受體數量最多下降了70%。
“鼻尖的一點點寒冷足以從根本上消除EV所具備的三種免疫優勢?！盉leier博士說。
“這就為上呼吸道感染的季節性變化提供了解釋?！?Di Huang博士說。
在這項研究中，研究人員通過采集志愿者鼻子中的細胞和鼻組織樣本，考察了鼻細胞暴露于三種病毒（一種冠狀病毒和兩種引起普通感冒的鼻病毒）時抵抗病毒的機制。未來，研究人員將考察使用其他病原體能否復制這一發現，并進一步在動物模型或人類身上測量其鼻免疫反應。
Amiji博士表示：“接下來的問題是，我們將如何利用這種自然現象，尤其是在寒冷季節重建這一防御機制來加強它的保護？”研究人員已經在設想據此設計一種鼻腔局部的藥物療法，如鼻噴霧劑，來加強鼻子中EV的數量或EV受體的數量。
Bleier博士則表示，新冠疫情的流行也多少帶來一些好處，“口罩不僅可以防止你直接吸入病毒，還像是給你的鼻子穿了一件毛衣?！睖嘏沫h境能讓這種先天免疫機制更好地發揮作用，這就是戴口罩的另一個理由。那么，這個冬天，你還會繼續戴口罩嗎？
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